Nuevos medicamentos de inmunoterapia actúan sobre dos proteínas, la RAS y la p53, cuyo mal funcionamiento pueden conducir a padecer cáncer.
Los investigadores han demostrado en ratones que nuevos anticuerpos de diseño pueden frenar el crecimiento de tumores al actuar sobre dos proteínas claves: la RAS y la p53, las cuáles están mutadas en muchos tumores y que han desafiado, en gran medida, los esfuerzos de desarrollo de fármacos. Si esto se mantiene en los ensayos clínicos, dichos medicamentos podrían hacer posible activar el sistema inmunológico contra los cánceres difíciles de tratar, incluidos el de páncreas y los de ovario.
Los nuevos medicamentos pueden bloquear algunos fragmentos
de p53 o RAS que sobresalen de la superficie de una célula tumoral y luego
activar las células inmunes para atacarlas. “Las terapias tienen el potencial
de funcionar cuando hay un número realmente bajo del objetivo en las células. Eso
es muy importante ”, dice Jon Weidanz, de la Universidad de Texas, director de
la investigación.
La proteína P53 es un supresor de tumores y dicha proteína
intacta ayuda a las células sanas a reparar el ADN, o a autodestruirse si no se
puede reparar el daño. Cuando la p53 está desactivada en los tumores, éstos
pueden crecer sin control. Pero activar la p53 con medicamentos no es nada fácil,
porque restaurar su actividad es mucho más difícil que inhibirla o
apagar su producción.
La proteína RAS, en cambio, envía señales a las células para
que crezcan sin control cuando mutan.
Y ambas proteínas funcionan dentro de las células, lo que
hace que sea difícil combatirlas con anticuerpos diseñados. Los anticuerpos no
pueden ingresar fácilmente al interior de las células, por lo que los
medicamentos basados en ellos funcionan mejor contra las proteínas cancerosas
que sobresalen de la superficie de una célula tumoral.
Pero a pesar de que las proteínas RAS y p53 permanecen
dentro de las células tumorales, la superficie de la célula tiene rastros de
ellas, fragmentos que pueden ser detectados por el sistema inmunológico. Para
apuntar a estos fragmentos de p53 mutante y RAS, conocidos como neoantígenos,
el laboratorio del genetista del cáncer Bert Vogelstein en la Universidad Johns
Hopkins recurrió a anticuerpos biespecíficos. Los anticuerpos estándar tienen
dos brazos idénticos, pero los biespecíficos están diseñados para tener un
brazo que se une a las células T y otro que se une a una proteína de la
superficie de la célula cancerosa, uniendo las células y activando la célula
inmunitaria para atacar a la célula dañada.
El desafío fue que los fragmentos de p53 mutada y la RAS a
los que un anticuerpo podría apuntar son extremadamente escasos en las células
tumorales: menos de 10 copias por célula. Descubrir un anticuerpo biespecífico
que se uniría a ellos, pero no a las células sanas, llevó a las estudiantes de
posgrado de Hopkins, Emily Hsiue y Jacqueline Douglass y su equipo más de 5
años. Primero, probaron una amplia serie de fragmentos de anticuerpos para encontrar
aquellos que se pegaban a los neoantígenos p53 y RAS. A continuación,
convirtieron estos fragmentos en diferentes diseños de anticuerpos
biespecíficos y probaron cuáles eran los mejores para persuadir a las células T
para que mataran las células cancerosas. La estrategia fue "ensayo y error”,
dicen los investigadores.
Al final, el equipo ideó un "doble cuerpo"
dirigido a p53, un anticuerpo compacto de dos brazos que carece del tallo de un
anticuerpo típico en forma de Y. En ratones con células tumorales que llevan
una mutación específica en el gen p53, este frenó drásticamente el crecimiento
del tumor. Dos “doble cuerpos” de RAS separados funcionaron bien en líneas de
células cultivadas con dos mutaciones diferentes que promueven el cáncer y
ralentizaron modestamente el crecimiento de tumores en ratones. En un tercer
estudio dirigido por el investigador Suman Paul, el mismo tipo de anticuerpo de
doble objetivo reducido también funcionó en ratones contra un tipo de leucemia
que involucra a las células T.
Los estudios vienen con salvedades. Para tratar a los
pacientes, los investigadores tendrían que desarrollar un panel de anticuerpos
biespecíficos adaptados tanto a las proteínas inmunes de una persona como a las
mutaciones genéticas particulares de p53 o RAS en su tumor. Debido a que
carecen del tallo Y de los anticuerpos normales, los “doble cuerpos”
desaparecen más rápido del torrente sanguíneo, por lo que tendrían que
infundirse continuamente durante semanas con una bomba transportada por el
paciente.
Aún así, los investigadores están entusiasmados. Aunque
otros grupos también están trabajando en anticuerpos biespecíficos que se
dirigen a las proteínas del cáncer intracelular, este parece ser uno de los
primeros agentes dirigidos al mutante P53, un supresor de tumores crítico.
Y aunque los investigadores están progresando en el
desarrollo de otros medicamentos para los cánceres RAS, esos medicamentos no
activan el sistema inmunológico y probablemente dejarán de funcionar dentro de 1
año a medida que los tumores se vuelvan resistentes. En cambio, los anticuerpos
biespecíficos, que pueden generar una amplia respuesta inmunitaria, ofrecen el
potencial para una guerra a mayor escala que, con suerte, el sistema
inmunológico podría ganar.
Referencia: https://immunology.sciencemag.org/content/6/57/eabd5515
No hay comentarios:
Publicar un comentario